Trong suốt Chiến tranh thế giới thứ nhất, d'Herelle và các phụ tá (vợ ông và các con gái là một trong số họ) sản xuất hơ 12 triệu liều thuốc cho quân Đồng Minh. Tại thời điểm đó, các phương thức chữa trị y khoa còn rất sơ khai, so với tiêu chuẩn hiện nay. Vaccine đậu mùa phát triển bởi Edward Jenner, là một trong vài loại vaccin có sẵn. Các thuốc kháng sinh đầu tiên dựa trên chất arsenic salvarsan chống lại bệnh giang mai, lại gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng cho bệnh nhân. Các phương pháp chữa bệnh thông thường dựa vào việc sử dụng thủy ngân, strychnine, và cocaine. Kết quả là vào năm 1900, tuổi thọ trung bình của con người chỉ là 45 năm và Thế chiến I đã không làm cho tình hình này tốt hơn.

Năm 1915, nhà vi khuẩn học Anh Frederick W. Twort khám phá ra một yếu tố có thể lây nhiễm và giết chết vi khuẩn, nhưng ông lại không tiếp tục nghiên cứu vấn đề này kỹ hơn. Một cách độc lập, sự kiện khám phá ra "một vi sinh vật vô hình, đối kháng với trực khuẩn lỵ" bởi d'Herelle được công bố vào ngày 3 tháng 11 năm 1917. Và d'Herelle phân lập phages bằng cách:

1. Môi trường dinh dưỡng được cấy vi khuẩn; sau đó môi trường trở nên đục.
2. Vi khuẩn bị lây nhiễm bởi phages và chết, sản xuất ra nhiều phage mới; môi trường trở lại trong.
3. Môi trường nuôi cấy được lọc qua sứ, giữ lại vi khuẩn và các vật chất có kích thước lớn hơn vi khuẩn; chỉ cho phép phage đi qua.

Vào đầu năm 1919, d'Herelle phân lập được phage từ phân gà, và thành công trong việc ngăn chặn dịch sốt phát ban ở gà bằng phage. Sau thí nghiệm thành công trên gà, ông đã sẵn sàng cho một thí nghiệm đầu tiên trên con người. Bệnh nhân đầu tiên được chữa trị bệnh lỵ bằng liệu pháp phage vào tháng 8 năm 1919. Sau đó nhiều người đã được chữa trị cũng bằng liệu pháp này.

Tại thời điểm đó, người ta không biết chính xác phage là gì cho đến khi con phage đầu tiên được quan sát dưới kính hiển vi điện tử bởi Helmut Ruska vào năm 1939. D'Herelle đã khẳng định được rằng yếu tố này có thể tái sản xuất và có thể tiêu hóa vi khuẩn bằng một phương cách nào đó, điều này đã được xác nhận một thời gian lâu sau đó. Các thuyết khác cho rằng phage là các vật thể không có sự sống, ví dụ như protein, vốn đã hiện diện trong vi khuẩn và chỉ tạo điều kiện cho sự giải phóng cho các protein tương tự để bắt đầu tiến trình tiêu diệt vi khuẩn. Vì sự thiếu chắc chắn này mà d'Herelle sử dụng phage nhưng không thông hội chẩn với bệnh nhân, dẫn đến công việc của ông bị nhiều sự chỉ trích từ các nhà khoa học khác.

Năm 1920, d'Herelle đến khu vực Đông Dương nhằm theo đuổi việc nghiên cứu bệnh tả và dịch hạch, rồi sau đó ông trở về Pháp cuối năm đó. Cho tới thời điểm đó, D'Herelle chính thức vẫn là nhân viên phụ việc không được trả lương, và không có được một phòng thí nghiệm riêng; về sau d'Herelle khẳng định đó là kết quả của một cuộc tranh cãi giữa ông và người phó giám đốc viện Pasteur, Albert Calmette. Nhà sinh học Edouard Pozerski đã tỏ ra thông cảm với d'Herelle và cho ông mượn các dụng cụ ở phòng thí nghiệm của ông. Năm 1921, ông đã tự xoay xở và cho phát hành cuốn sách về các công trình của mình như là một tài liệu chính thức của Viện bằng cách qua mặt ông Calmette. Trong những năm sau đó, các bác sĩ và nhà khoa học ở khắp Tây Âu bày tỏ sự quan tâm ngày càng tăng đến liệu pháp chữa trị bằng phage, đã được thử nghiệm thành công trong việc ngăn chặn nhiều căn bệnh khác nhau. Kể từ đó, trong một vài trường hợp cá biệt vi khuẩn đề kháng đối với một loại phage duy nhất, d'Herelle đã đề nghị sử dụng "hỗn hợp phage" bao gồm nhiều dòng phage khác nhau để chữa trị.

Liệu pháp phage nhanh chóng được ứng dụng rộng rãi, và trở thành một niềm hi vọng lớn trong y khoa. Năm 1925, d'Herelle nhận được bằng tiến sĩ danh dự từ Đại học Leiden, cũng như huy chương Leeuwenhoek, vốn chỉ được trao mỗi mười năm. Giải thưởng sau đã có ảnh hưởng quan trọng đối với ông, cũng như nhà sinh học nổi tiếng Louis Pasteur nhận cùng giải vào năm 1895. Các năm tiếp theo, ông được đề cử 8 lần cho giải Nobel, dù vậy ông chưa một lần nhận giải này.

Ai Cập và Ấn Độ

Sau khi nhận một vị trí tạm thời tại Đại học Leiden, d'Herelle có được một vị trí trong Conseil Sanitaire, Maritime et Quarantenaire d'Egypte tại Alexandria. Đây là một Hội đồng có trách nhiệm ngăn chặn sư lan tràn của bệnh dịch hạch và bệnh tả đến châu Âu, và đặc biệt nhấn mạnh vào các vấn đền vệ sinh của các nhóm người hành hương đạo Hồi trở về từ Mecca và Medina. D'Herelle đã sử dụng các loại phage mà ông thu thập được từ chuột nhiễm dịch hạch trong các cuộc hành trình của ông tại Đông Dương vào năm 1920 để chữa trị các bệnh nhân ở đây một cách thành công. Đế quốc Anh ngay lập tức đã có các chiến dịch rộng lớn nhằm ngăn chặn dịch hạch dưa trên các kết quả nghiên cứu của ông. Vào năm 1927, d'Herelle đã chuyển mục tiêu của mình sang một hướng khác: Ấn Độ và bệnh tả.

D'Herelle đã phân lập được các chủng phage các nạn nhân dịch tả ở Ấn Độ. Như thường lệ, ông không chọn một bệnh viện đảm bảo đầy đủ các tiêu chuẩn châu Âu, mà lựa chọn các căn lều y tế ở các khu ổ chuột. Theo thuyết của ông, một người nghiên cứu cần phải rời bỏ các bệnh viện được trang bị đầy đủ và nên làm việc và chống lại các căn bệnh ở môi trường "tự nhiên" của chúng. Đội của ông đã đi đổ các dung dịch chứa phage vào các giếng nước ở các ngôi làng có bệnh nhân; và kết quả là tử lện tử vong giảm từ 60% chỉ còn 8%. Trên toàn Ấn Độ bệnh dịch bị dập tắt trong vòng ít hơn 7 tháng.

Hoa Kỳ

Tuy nhiên, sau đó D'Herelle lại từ chối yêu cầu của chính phủ Anh quốc làm việc ở Ấn Độ trong năm tiếp theo, thay vào đó ông nhận lời mời làm giảng sư từ Đại học Yale. Trong lúc đó, các công ty dược phẩm ở châu Âu và Hoa Kỳ đã bắt đầu sản xuất các dược phẩm từ phage của riêng họ, các dược phẩm này lại được hứa hẹn sẽ cho các kết quả điều trị không khả thi. Để chống lại việc này, d'Herelle đồng ý làm người cộng tác với một công ty sản xuất phage của Pháp, và lấy lợi nhuận thu được đầu tư trở lại cho việc nghiên cứu phage. Nhưng tất cả họ đều phải gánh chịu những hậu quả của các vấn đề nảy sinh trong sản xuất; nguyên nhân là do các dược phẩm tổng hợp phage cho kết quả thất thường; điều này được lý giải là do trong quá trình cố gắng sản xuất hàng loạt một điều gì đó đã bị bỏ qua khiến phage mất tác dụng, dẫn đến sự mất phẩm chất của phage, hay là do tính sai lượng thành phần, hoặc tính sai về liều thuốc gây ra việc sử dụng sai loại phages, vốn chỉ đặc hiệu với từng loại vi khuẩn. Hơn nữa, nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị của phage đã bị chỉnh sửa một cách có chủ ý. Tất cả những điều đó đã khiến cho cộng đồng khoa học quay lưng lại với d'Herelle, người mà do tính cách nóng nảy của mình đã làm nảy sinh người chống đối với ông.

Liên Xô

Nhưng một lần nữa, ông lại chuyển nơi làm. Vào khoảng năm 1934, ông tới thành phố Tbilisi (Georgia, nơi Joseph Stalin được sinh ra). D'Herelle được chào đón như một anh hùng tại Liên bang Xô Viết, khi mang đến các kiến thức giúp ngăn chặn các căn bệnh đang hoành hành ở các quốc gia Đông Âu rồi lan tràn đến Nga. Ông chấp nhận lời mời của Stalin vì hai lý do: người ta cho rằng ông bị thu hút bởi chủ nghĩa cộng sản, và ông cảm thấy hạnh phúc khi làm việc với người bạn của ông, Giáo sư George Eliava, người sáng lập Viện Tbilisi vào năm 1923. Eliava đã kết bạn với d'Herelle trong chuyến đi đến viện Pasteur ở Paris, nơi ông tìm hiểu và học hỏi về phage vào năm 1926.

D'Herelle làm việc tại viện Tbilisi trong vòng khoảng 1 năm - và công trình của ông được ghi nhận trong cuốn sách, "Bacteriophage và hiện tượng phục hồi" được viết và xuất bản ở Tbilisi vào năm 1935, và dành tặng cho Stalin. Ông đã dự định cư trú lâu dài tại Tbililsi và đã bắt đầu xây dựng một căn nhà riêng trong khuôn viên Viện (sau này được chuyển thành trụ sở KGB tại Georgia). Nhưng ngay sau đó, bạn của ông Eliava đem lòng yêu người phụ nữ là trưởng cơ quan cảnh sát bí mật và người này cũng đáp lại tình yêu này, do đó Eliava đã được định đoạt. Ông bị lưu đày và công bố là kẻ thù của nhân dân dưới sự thanh trừng do Stalin. D'Herelle buộc phải trốn chạy vào không bao rờ quay lại Tbilisi. Sách của ông cũng bị cấm lưu hành. Sau đó, Thế chiến II nổ ra.

Ở lại Pháp

Bất chấp nhiều trở ngại, liệu pháp phage vẫn phát triển nhanh chóng và được sử dụng rộng rãi trong quân đội ở cả hai bên tham chiến trong nỗ lực nhằm bảo toàn tính mạng cho binh lính của mình ít nhất là khỏi tổn thất vì nhiễm trùng. Thật sự thì D'Herelle cũng không được lợi gì từ sự phát triển này; ông bị giam lỏng tại nhà bởi một người Đức tên "Wehrmacht" tại Vichy, Pháp. Ông dành thời gian của mình viết cuốn sách "Giá trị của thí nghiệm", và ghi lại các ký ức của ông, tất cả nằm trong 800 trang sách.

Sau ngày D-Day, thuốc kháng sinh penicillin mới được điều chế trở nên thông dụng và được dùng rộng rãi trong các bệnh viện ở phương Tây. Kháng sinh được dễ dàng sử dụng và đáng tin cậy hơn liệu pháp phage, điều đó khiến cho kháng sinh trở thành lựa chọn được ưu tiên hàng đầu bất chấp các tác dụng phụ và sự kháng thuốc của vi khuẩn. Liệu pháp phage vẫn được sử dụng phổ biến tại Liên bang Xô Viết, cho đến khi chính thể này sụp đổ.

Félix d'Herelle bị ung thư tụy hành hạ và ông mất trong sự lãng quên ở Paris vào năm 1949. Ông được chôn cất ở Saint-Mards-en-Othe trong một căn hộ tại Aube ở Pháp.

Trong thập niên 1960 cái tên Félix d’Hérelle xuất hiện trong một danh sách xuất bản bởi Quỹ Nobel vền các nhà khoa học mà các đóng góp của họ xứng đáng được nhận Giải Nobel nhưng không được trao vì nhiều lý do.

Tuy nhiên, nước Pháp cũng không hoàn toàn lãng quên Félix d'Herelle. Đã có một đại lộ được đặt tên ông ở quận 16 ở in Paris.